УРОКИ по DM (Дегенеративная миелопатия часть 2)

ЧТО ЛУЧШЕ — безболезненный ДМ в возрасте 8+ (если собака доживёт до него) или заболевание раком или другими болезнями, вызванными свободными радикалами?

Итак, очень интересная статья на эту тему от ИНСТИТУТА БИОЛОГИИ СОБАК.

Уроки из SOD1 по дегенеративной миелопатии.

Автор: доктор Кэрол Бьючат 5/1/2018

Дегенеративная миелопатия (ДМ) — это разрушительное заболевание, которое вызывает паралич спины у взрослых собак. Эти собаки в конечном итоге получают «задние колеса» — маленькую тележку, которая отрывает задний конец от земли, и животное передвигается, используя только передние ноги. Это стало настолько распространенным явлением в Корги, что теперь вы можете приобрести книги и календари «Корги на колесах».

То, что мы знаем о генетике этого заболевания, должно дать всем собаководам, которые считают, что тестирование ДНК является решением для разведения здоровых собак, трезвый урок.

Дегенеративная миелопатия вызвала некоторый интерес у медицинских генетиков, потому что она, по-видимому, похожа на заболевание, возникающее у людей, называемое боковым амиотрофическим склерозом (ALS), также известное как болезнь Лу Герига в честь знаменитого бейсболиста, который умер от нее. Стивен Хокинг, знаменитый космолог, также страдал БАС.

БАС-это разрушительное заболевание. Это вызывает гибель двигательных нейронов, которые управляют произвольными мышцами. Без функциональных двигательных нейронов нет возможности общаться с мышцами, и в результате возникает паралич. Это обычно поражает во взрослом возрасте, как у людей, так и у собак, и дегенерация прогрессирует.

Когда СД начал распространяться у некоторых пород собак, началась охота за выявлением причинной мутации.

Мутация в гене супероксиддисмутазы 1 (SOD1) вызывает БАС у людей. У собак с СД замена нуклеотида G на А в гене SOD1 на хромосоме 31 была идентифицирована с помощью GWAS в 2009 году в Пемброк-Вельш-Корги (Awano et al 2009). Гомозиготность по аллелю А была связана с повышенным риском заболевания у корги, а также у пяти дополнительных пород (родезийский риджбек, немецкая овчарка, ретривер Чесапикского залива и Боксер).

У корги заболевание обычно начиналось у собак старше 8 лет. Конечно, к тому времени собака была бы выведена из разведения и не произвела бы больше щенков, которые могли бы подвергнуться риску. Был разработан тест на недавно обнаруженную мутацию, и заводчикам было рекомендовано протестировать своих собак перед разведением.

Бернская горная собака также имела высокую частоту СД, но доступный тест не позволял точно оценить риск. Дальнейшее исследование выявило другую мутацию гена SOD1, которая, по-видимому, уникальна для бернских горных собак (Awano et al. 2009; Zeng et al.2014). Для этой породы также был разработан специальный тест.

​Все усложнилось, когда исследователи начали замечать расхождения между результатами тестов и генотипом, ожидаемым от собак на основе информации о родителях.

​»…Противоречивые результаты относятся к фактическим гетерозиготным собакам, которые были типизированы как гомозиготные по вариантному аллелю. С этой целью геномный контекст причинного варианта был исследован у двух собак Ховаварта. Была обнаружена вставка 54 нуклеотидов, состоящих из поли-Т–растяжки, и 15 нуклеотидов, содержащих дублирование перехода экзон 2-интрон 2. Вставка была ответственна за частичное несоответствие обратного праймера, используемого для анализа прямого секвенирования. Несоответствие препятствовало амплификации соответствующего аллеля и вызывало очевидный эффект отсева. Вставка находится в полном неравновесии связи с аллелем c.118G. Аллель, содержащий вставку, был очень распространен у собак Ховаварта, на долю которых приходилось 26,6% частоты аллелей. Вставка была также обнаружена у других неродственных пород, таких как Грубые колли и Стандартные пудели. (Турба и др., 2016)

При разработке теста возникла проблема, которая определила неправильный генотип у собак, у которых была вставка нуклеотида. Тест ДНК был изменен, чтобы справиться с этим осложнением.

Тем не менее, даже после решения этой проблемы тест не очень хорошо справлялся с прогнозированием собак, подверженных риску заболевания.

У некоторых собак, гомозиготных по мутации SOD1, заболевание не развилось, и возраст начала заболевания может значительно варьироваться в зависимости от породы.

Возникло подозрение, что в этом могут быть замешаны другие гены, поэтому были начаты дальнейшие исследования GWAS. Исследователи идентифицировали «локус-модификатор» (белок ядерного тела SP110) на хромосоме 25, который присутствовал у 40% пораженных собак, но только у 4% незатронутых (Ivansson et al. 2016). Конкретный гаплотип SP110 был связан с повышенным риском развития СД, а также с более ранним началом и был обнаружен у 38 пород с общей частотой 38%. SP110 участвует в регуляции транскрипции генов и может играть определенную роль в иммунном ответе и многих других процессах, таких как реакция на повреждение ДНК или инфекцию.

​

Если бы всего этого было недостаточно, исследование почти 34 000 собак показало, что исходный SOD1 широко распространен среди собак (124 из 222 исследованных пород) и с очень высокой частотой встречается у некоторых пород собак. (Для большинства пород, в которых мутация не была обнаружена, размер выборки был низким, и данные не могут быть использованы для исключения возможности появления в этих породах.)

Ситуация становится еще более сложной, поскольку функция SOD1 не ограничивается воздействием на нервы произвольных мышц.
На самом деле ген супероксиддисмутазы вырабатывает фермент, который является ключевой частью собственного механизма антиоксидантной защиты вашего организма. Супероксиддисмутаза является «поглотителем свободных радикалов». Свободные радикалы-это высокореактивные (окислительные) молекулы, которые образуются в результате нормальных метаболических процессов, но могут повреждать ДНК, клетки, белки и липиды, вызывая заболевания.
Повреждающее действие свободных радикалов смягчается антиоксидантными системами организма, включая супероксиддисмутазу, и поддержание баланса между производством свободных радикалов и их инактивацией антиоксидантами имеет решающее значение.
Мутация в SOD1 не «вызывает» ДМ у собак; она наносит ущерб основному защитному механизму организма от свободных радикалов в любом месте тела, включая нервы и произвольные мышцы.

В то время как многие заводчики надеются на тесты ДНК, которые позволят точно предсказать риск развития ДМ у собак, реальность такова, что это не только маловероятно, но и ДМ, вероятно, не единственная проблема, которую вызывает эта мутация у собак. Несомненно, существует более длинный список негативных последствий мутации SOD1 у собак, которые нам еще предстоит связать с этим геном.
Я предсказываю, что это будет только усложняться.

*******
Литература:
Авано, Т., Г. С. Джонсон, К. М. Уэйд и др. 2009. Анализ ассоциаций по всему геному выявляет мутацию SOD1 при дегенеративной миелопатии собак, которая напоминает боковой амиотрофический склероз. PNAS 106: 2794-2799.
Иванссон, Э. Л., К. Мегкье, С. В. Козырев и др. 2016. Варианты белка ядерного тела SP110 изменяют риск развития дегенеративной миелопатии собак. PNAS 113: E3091-E3100.
​Цзэн, Р. Дж. Р. Коутс, Г. К. Джонсон и другие.2014. Распределение по породе аллелей SOD1, ранее ассоциированных с дегенеративной миелопатией собак. J. Ветеринарная внутренняя медицина. 28: 515-521.